Сомари вильсон болезнь

История

Английский невролог Сэмюель Вильсон (англ. S. Wilson – более нормативная передача Уилсон)(1878 – 1937) в 1912 году описал типичные для гепато-церебральной дистонии изменения в головном мозге, установил постоянное наличие цирроза печени и дал описание клиники нового заболевания, названного им прогрессивной лентикулярной дегенерацией (лат. lenticularis чечевицеобразный).

В качестве основных симптомов заболевания были отмечены разнообразные непроизвольные движения в конечностях и туловище, мышечная ригидность, приводящая к скованности, дисфагия и дизартрия, аффектные вспышки, иногда психические расстройства, но признаки поражения пирамидных путей отсутствовали. Ещё раньше К.

Вестфалем (1883) и А. Штрюмпелем (1898) было описано заболевание, которое по клиническому сходству с рассеянным склерозом получило название «псевдосклероз». Заболевание характеризовалось распространёнными, размашистыми, ритмичными непроизвольными движениями, повышением мышечного тонуса, амимией, дизартрией и выраженными психическими нарушениями вплоть до такого расстройства интеллекта, как слабоумие.

В дальнейшем оказалось, что прогрессивная лентикулярная дегенерация и псевдосклероз являются разными формами одного и того же заболевания, которое Галль (1921) назвал гепато-лентикулярной дегенерацией. Однако изменения в мозге при нём никогда не ограничиваются лентикулярными ядрами и нередко бывают даже сильнее выражены в других отделах мозга.

Эпидемиология

Встречается в среднем в популяции 3:100000. Распространённость выше среди народностей где распространены близкородственные браки. Чаще болеют мужчины, средний возраст дебюта 11-25 лет. Для проявления заболевания имеют значение экзогенные воздействия, поражающие печень — интоксикация и инфекция.

Частота встречаемости БВ в популяции колеблется от 1:30000 до 1:100000, с частотой гетерозиготного носительства патологического гена 1:90.

Список сокращений

АЛТ – аланинаминотрансфераза

АСТ – аспарагинаминотрансфераза

БВ – болезнь Вильсона

ГГТ – гамма-глутамилтрансфераза

МНО – международное нормализованное отношение

ОТП – ортотопическая трансплантация печени

ПИ – протромбиновый индекс

УЗИ – ультразвуковое исследование

ЩФ – щелочная фосфатаза

МРТ – магнитно-регонансная томография

КТ – компьютерная томография

  1. Sturm E., Piersma F.E., Tanner M.S., Socha P., Roberts E.A., Shneider B.L. Controversies and Variation in Diagnosing and Treating Children With Wilson Disease: Results of an International Survey. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2016; 63 (1): 82-7.

  2. European Association for Study of Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson”s disease. J Hepatol. 2012; 56 (3): 671-85.

  3. Roberts E.A., Schilsky M.L. Diagnosis and treatment of Wilson disease: an update. Hepatology. 2008; 47 (6): 2089-111.

  4. Четкина Т.С., Потапов А.С., Цирульникова О.М., Сенякович В.М., Туманова Е.Л. Болезнь Вильсона у детей: варианты манифестации и трудности ранней диагностики. Вопросы диагностики в педиатрии. 2011; 3 (1): 41-47.

  5. Четкина Т.С. Болезнь Вильсона у детей. Автореф. дисс. … канд. мед. Наук. 2011. 24 с.

  6. Голованова Е.В., Лазебник Л.Б., Конев Ю.В., Шапошникова Н.А. Болезнь Вильсона-Коновалова (гепатоцеребральная дистрофия, гепатолентикулярная дегенерация): диагностика, лечение и диспансерное наблюдение. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2015; 7 (119): 108-111.

  7. Соколов А.А., Дембровский В.Н., Красильникова Е.Ю. Оказание медицинской помощи и лекарственное обеспечения пациентов, страдающих жизнеугрожающими и хроническими прогрессирующими редкими заболеваниями. Болезнь Вильсона (гепатолентикулярная дегенерация). Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2015; 5-6: 30-35.

  8. Корой П.В. Болезнь Вильсона. Часть I: этиология, патогенез, клинические проявления и скрининг. Вестник молодого ученого. 2014; 7 (3-4): 56-63.

  9. Корой П.В. Болезнь Вильсона. Часть II: диагностические тесты, диагностика в специфических популяциях. Вестник молодого ученого. 2015; 8 (1): 21-30.

  10. Корой П.В. Болезнь Вильсона. Часть III: общие принципы терапии, лечение в специальных ситуациях, мониторинг терапии и прогноз. Вестник молодого ученого. 2015; 9 (2): 35-44.

  11. Балашова М.С., Соловьева О.В., Фастовец С.В., Тулузановская И.Г., Филимонов М.И., Баязутдинова Г.М., Жученко Н.А., Игнатова Т.М., Асанов А.Ю. Клиническая ценность секвенирования гена ATP7B в диагностике болезни Вильсона-Коновалова. Медицинская генетика. 2016; 15 (7): 14-16.

  12. Сурков А.Н. Особенности диагностики болезни Вильсона у ребенка 7 лет. Вопросы диагностики в педиатрии. 2012; 4 (2): 51-53.

  13. Татьянина О.Ф., Сурков А.Н., Гундобина О.С., Лозоватор А.Л., Рязанов М.В., Горшков М.В., Четкина Т.С., Кустова О.В., Комарова Н.Л. Случай ранней диагностики болезни Вильсона у девочки 5-ти лет. Вопросы диагностики в педиатрии. 2011; 3 (1): 48-53.

  14. Сурков А.Н., Гундобина О.С., Комарова Е.В., Рязанов М.В., Кустова О.В., Халпахчян Л.Х., Высоцкая Л.М., Харитонова А.Ю. Семейный случай болезни Вильсона-Коновалова. Вопросы диагностики в педиатрии. 2009; 1 (6): 43-48.

  15. Ивлева С.А., Дворяковская Г.М., Четкина Т.С., Дворяковский И.В., Потапов А.С., Смирнов И.Е. Диагностика фиброза печени у детей с болезнью Вильсона. Российский педиатрический журнал. 2014; 17 (3): 9-16.

  16. Сурков А.Н., Потапов А.С., Туманова Е.Л., Кучеренко А.Г., Четкина Т.С. Морфологические изменения печени и неинвазивные маркеры фиброзирования у детей с болезнью Вильсона. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2009; 2-3: 77.

  17. Волынец Г.В., Евлюхина Н.Н., Потапов А.С., Туманова Е.Л., Филин А.В. Взаимосвязь степени нарушения функции печени и ее морфологических изменений при болезни Вильсона у детей. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2015; 5 (117): 82.

  18. Сурков А.Н., Потапов А.С., Туманова Е.Л., Четкина Т.С., Сенякович В.М. Гистопатологические изменения печени при болезни Вильсона у детей. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2009; 19 (1) s33: 69.

Генетика

Сомари вильсон болезнь
Сомари вильсон болезнь

Аутосомно-рецессивный тип наследования болезни Вильсона. 25 % вероятность рождения больного у родителей-гетерозигот

Ген болезни Вильсона — Коновалова (ATP7B) расположен в длинном плече 13-й хромосомы (13q14.3). Ген кодирует P-тип АТФазы, которая транспортирует медь в жёлчь и включает её в церулоплазмин[1]. В 10 % случаев мутация не обнаруживается[2].

Хотя описано почти 300 мутаций ATP7B, в большинстве популяций болезнь Вильсона возникает в результате небольшого количества мутаций, специфичных для этих популяций. Например, для западных популяций мутация H1069Q (замена гистидина на глутамин в позиции 1069 белка) присутствует в 37-63 % случаев заболевания, в то время как в Китае эта мутация очень редка и R778L (замена аргинина на лейцин в позиции 778) встречается чаще.

Нормальные вариации в гене PRNP могут изменить течение болезни, увеличивая возраст появления заболевания и влияя на тип симптомов, которые развиваются. Этот ген кодирует прионный белок, который активен в головном мозге и других тканях, а также, как полагают, участвует в транспорте меди[4].

У заболевания аутосомно-рецессивный тип наследования. То есть больной должен получить дефектный ген от обоих родителей (см. на рисунке). Люди только с одним мутантным геном называются носителями (гетерозиготы). У них могут возникать слабовыраженные нарушения метаболизма меди[5].

Термины и определения

Хелатная терапия – способ лечения, заключающийся во введении препаратов, связывающих и выводящих из организма ионы тяжелых металлов.

Гепатомегалия – увеличение печени.

Спленомегалия – увеличение селезенки.

Стеатоз печени – наиболее распространенный гепатоз, при котором в печёночных клетках происходит накопление жира.

Фиброз печени – разрастание соединительной ткани органа, возникающее при чрезмерном накоплении белков внеклеточного матрикса (основы соединительной ткани).

Цирроз печени – хроническое заболеваниепечени, сопровождающееся необратимым замещением паренхиматознойткани печени фиброзной соединительной тканью, или стромой.

Болезнь Вильсона (БВ) относится к числу наиболее трудно диагностируемых заболеваний печени в связи с длительным латентным течением, особенно на начальных стадиях заболевания, и большим полиморфизмом клинической симптоматики. В связи с этим болезнь Вильсона необходимо исключать у каждого пациента детского и подросткового возраста с патологией печени неуточненной этиологии.

Своевременное назначение патогенетической терапии при болезни Вильсона у детей сопровождается регрессом клинической симптоматики, предотвращением формирования цирроза печени и неврологической симптоматики, улучшением качества жизни и социальной адаптации ребенка. В связи с этим важнейшей медицинской и социальной задачей является ранняя диагностика и адекватная терапия БВ [1-10].

Болезнь Вильсона (синонимы: болезнь Вильсона-Коновалова, гепатолентикулярная дегенерация, гепатоцеребральная дистрофия) – редкое наследственное заболевание, связанное с нарушением метаболизма меди и избыточным ее накоплением в различных органах и тканях, преимущественно проявляющееся симптоматикой поражения печени и центральной нервной системы [1-10].

Патогенез

Медь выполняет множество функций в организме. В основном она выступает в качестве кофактора для некоторых ферментов, таких как церулоплазмин, цитохром с-оксидаза, дофамин бета гидроксилаза, супероксиддисмутаза и тирозиназа[3].

Медь всасывается из желудочно-кишечного тракта. Транспортный белок на клетках тонкой кишки CMT1 (англ. Copper Membrane Transporter 1) перемещает медь внутрь клеток. Часть меди связывается с металлотионеином, а другая — перемещается в сеть Гольджи с помощью транспортного белка ATOX1. В аппарате Гольджи в ответ на повышение концентрации меди фермент ATP7A (англ.

Copper-transporting ATPase 1) высвобождает этот элемент через воротную вену в печень. В печёночных клетках белок ATP7B связывает медь с церулоплазмином и высвобождает его в кровь, а также удаляет избыток меди с выделяющейся жёлчью. Обе функции ATP7B нарушены при болезни Вильсона. Медь накапливается в ткани печени; церулоплазмин продолжает выделяться, но с недостатком меди (апоцерулоплазмин) и быстро разрушается в кровотоке[3].

Когда меди в печени становится больше, чем белков её связывающих, происходит их окислительное повреждение за счёт реакции Фентона. Это приводит к воспалению печени, её фиброзу и в итоге к циррозу. Также из печени в кровоток выделяется медь, которая не связана с церулоплазмином. Эта свободная медь оседает по всему организму, особенно в почках, глазах и головном мозге.

Основную роль в патогенезе играет нарушение обмена меди, её накопление в нервной (особенно поражены базальные ганглии), почечной, печёночной ткани и роговице, а также токсическое повреждение медью данных органов. Нарушение метаболизма выражается в нарушении синтеза и снижении в крови концентрации церулоплазмина.

Церулоплазмин участвует в процессе выведения меди из организма. В печени формируется крупноузловой или смешанный цирроз. В почках в первую очередь страдают проксимальные канальцы. В головном мозге поражаются в большей степени базальные ганглии, зубчатое ядро мозжечка и черная субстанция. Отложение меди в десцеметовой мембране глаза приводит к формированию кольца Кайзера-Флейшера.

Гепато-церебральная дистрофия начинается в детском или молодом возрасте и имеет хроническое прогрессирующее течение. Во многих случаях появлению симптомов поражения нервной системы предшествуют висцеральные расстройства в виде нарушения деятельности печени и желудочно-кишечных расстройств (желтуха, боли в правом подреберье, диспептические явления). Порой развивается выраженный гепато-лиенальный синдром.

Со стороны нервной системы на первый план выступают экстрапирамидные симптомы в виде мышечной ригидности, гиперкинезов и расстройств психики. Пирамидные симптомы могут быть, но чаще отсутствуют. Чувствительность обычно не расстроена.

Сомари вильсон болезнь

Типичным симптомом болезни является кольцо Кайзера-Флейшера — отложение по периферии роговой оболочки содержащего медь зеленовато-бурого пигмента; оно более выражено при поздних формах заболевания. Иногда отмечается желтовато-коричневая пигментация кожи туловища и лица. Часты геморрагические явления (кровоточивость дёсен, носовые кровотечения, положительная проба жгута), мраморность кожи, акроцианоз.

Капилляроскопия обнаруживает атонию капилляров и застойность кровотока. Отмечаются суставные боли, профузные поты, остеопороз, ломкость костей. Патология печени клинически выявляется примерно у 30 % больных, а в ряде случаев она может быть обнаружена только функциональными пробами, например пробой с нагрузкой галактозой, пробой Квинка, пробой Бергмана-Эльботта, бромсульфофталеиновой пробой;

Брюшная форма- тяжёлое поражение печени, приводящее к смерти раньше появления симптомов со стороны нервной системы; заболевают дети. Её продолжительность от нескольких месяцев до 3-5 лет.

Ригидно-аритмогиперкинетическая, или ранняя форма отличается быстрым течением; начинается также в детском возраста. В клинической картине преобладают мышечная ригидность, приводящая к контрактурам, бедность и замедленность движений, хореоатетоидные или торсионные насильственные движения. Характерны дизартрия и дисфагия, судорожный смех и плач, аффективные расстройства и умеренное снижение интеллекта. Заболевание длится 2-3 года, заканчивается летально.

Дрожательно-ригидная форма встречается чаще других; начинается в юношеском возраста, течёт медленнее, порой с ремиссиями и внезапными ухудшениями, сопровождающимися субфебрильной температурой; характеризуется одновременным развитием тяжёлой ригидности и дрожания, дрожание очень ритмичное (2-8 дрожаний в секунду), резко усиливается при статическом напряжении мышц, движениях и волнении, в покое и во сне исчезает.

Дрожательная форма начинается в возраста 20-30 лет, течёт довольно медленно(10-15 лет и больше); дрожание резко преобладает, ригидность появляется лишь в конце болезни, а порой наблюдается гипотония мышц; отмечается амимия, медленная монотонная речь, тяжёлые изменения психики, часты аффективные вспышки. Наблюдаются эпилептиформные припадки.

Экстрапирамидно-корковая форма встречается реже других форм. Типичные для гепато-церебральной дистрофии нарушения в дельнейшем осложняются апоплектиформно развивающимися пирамидными парезами, эпилептиформными припадками и тяжёлым слабоумием (обнаруживаются обширные размягчения в коре больших полушарий). Длится 6-8 лет, заканчивается летально.

Патологический ген, ответственный за развитие БВ – ген АТР7В, локализован на длинном плече 13 хромосомы (13q14.3-q21.1), состоит из 21 экзона и примерно 7,5 тысяч гетероциклических оснований нуклеиновой кислоты. Тип наследования заболевания аутосомно-рецессивный. В настоящее время известно около 500 мутаций гена АТР7В, из которых 380 идентифицированы в патогенезе заболевания.

Наиболее распространенной мутацией в гене АТР7В среди европеоидной расы является мутация 3207C{amp}gt;A (H1069Q) в экзоне 14. Около 50-80% пациентов с БВ, проживающих в странах Центральной, Восточной и Северной Европы являются носителями по крайней мере одной аллели с данной мутацией. Среди европейского населения встречаются также мутации в экзоне 8 (2299insC, G710S), в экзоне 15 (3402delC), в экзоне 13 (R969Q).

Однако, частота встречаемости данных мутаций составляет менее 10%. Частота встречаемости мутации Н1069Q в российской популяции составляет 30,5%, мутации 3402delC – 2,2%. В Бразилии в 30% случаев БВ определяется мутация 3402delC, среди монглоидной расы – мутация 2333G{amp}gt;T (R778L) в 8 экзоне, идентифицируемая с частотой 12-45,6% в зависимости от территориального ареала проживания. Заболевание проявляется при гомозиготном или компаунд-гетерозиготном носительстве мутаций гена АТР7В [1-11].

ATP7B – ген экспрессируется, в основном, в печени и кодирует медьтранспортирующую АТФ-азу (АТФ-аза 7В, АТФ-аза 2, АТФ-аза Р-типа). Генетически детерминируемое снижение функции медь-транспортирующей АТФ-азы в результате молекулярных дефектов в гене АТР7В приводит к снижению гепатобилиарной экскреции меди и нарушению встраивания меди в церулоплазмин, в результате экскретируется и циркулирует апоцерулоплазмин (ненагруженный медью, срок полувыведения которого сокращается вдвое, что и объясняет гипоцерулоплазминемию), а медь накапливается в различных органах и тканях, преимущественно в печени, головном мозге, роговице глаза, почках, обеспечивая полиморфизм клинических появлений БВ.

Сомари вильсон болезнь

Вся циркулирующая (в сыворотке крови) медь связана церулоплазмином, а парадокс БВ, при которой отмечается низкий уровень меди в сыворотке крови при перегрузке тканей, объясняется низким уровнем церулоплазмина. При тяжелых формах БВ, протекающих с цитолизом, повышение концентрации меди до нормы и выше связано с распадом перегруженных медью гепатоцитов, свободная (не связанная церулоплазмином) медь крайне токсична и провоцирует гемолитические кризы [1-10].

В организм медь поступает в основном с пищей (табл.1). Наиболее богаты медью следующие продукты: печень, моллюски, крабы, креветки, устрицы, лобстеры, соевые бобы, шоколад, орехи.

Таблица 1 – Содержание меди (мг) в некоторых продуктах питания (на 100г).

Продукт

Медь, мг в 100г

Продукт

Медь, мг в 100г

Печень телячья жареная

23,9

Малина

0,170

Печень баранья жареная

13,5

Абрикос

0,170

Устрицы

7,5

Редис

0,150

Угри вареные

6,6

Яйца куриные

0,150

Дрожжи сухие

5,0

Картофель

0,140

Какао-порошок

3,9

Свекла

0,140

Пюре томатное

2,9

Баклажан

0,135

Семена подсолнечника

2,3

Киви

0,135

Орехи кешью

2,1

Чеснок

0,130

Креветки вареные

1,9

Крыжовник

0,130

Крабы вареные

1,8

Смородиначерная

0,130

Орехи бразильские

1,8

Земляника садовая

0,125

Семена тыквенные

1,6

Салат

0,120

Семена кунжута

1,5

Груша

0,120

Тахини

1,5

Капуста брокколи

0,120

Омары вареные

1,4

Яблоки

0,110

Орехи грецкие

1,3

Помидор

0,110

Орехи кедровые

1,3

Редька

0,100

Фундук

1,2

Огурцы

0,100

Арахис

1,0

Перец красный сладкий

0,100

Кальмары

1,0

Вишня

0,100

Миндаль

1,0

Лук зеленый

0,092

Фисташки жареные соленые

0,8

Слива

0,087

Смородина

0,8

Лук репчатый

0,085

Горошек зеленый

0,75

Морковь

0,080

Арахисовое масло

0,7

Виноград

0,080

Грибы

0,7

Капуста зеленая

0,075

Чечевица

0,66

Сыр Чеддер

0,070

Греча ядрица

0,64

Сыр российский

0,070

рис

0,560

Сыр рассольный

0,070

геркулес

0,450

Апельсин

0,067

кукуруза

0,290

Сыр адыгейский

0,060

лимон

0,240

Дыня

0,047

Суточная потребность – 2-4 мг меди в сутки. Верхний допустимый уровень потребления меди – 5 мг (Данные Госсанэпиднадзора России). Дефицит меди в организме может развиваться при недостаточном поступлении этого элемента (1 мг/сутки и менее), а порог токсичности для человека равен 200 мг/сутки. Различные мутации могут влиять на разные функции АТР-азы 7В в разной степени, поэтому, можно предположить, что при некоторых мутациях нарушается экскреция меди в желчь, но при этом встраивание меди в церулоплазмин и его экскреция в кровь не изменяется.

Патогенные эффекты избытка меди в клетке опосредованы генерацией свободных радикалов, которые истощают клеточные запасы глютатиона и токоферола, окисляют липиды, ферменты и белки цитоскелета. Вследствие повышения внутриклеточной концентрации меди повреждается множество внутриклеточных систем, хотя точная клеточная мишень, на которую воздействует избыток меди, неизвестна.

На ранних стадиях печеночно-клеточного повреждения вовлечение в процесс эндоплазматического ретикулума, митохондрий, пероксисом и ядрышек в сочетании со снижением активности митохондриальных ферментов ведет к перекисному окислению липидов, накоплению триглицеридов, а далее – к некрозу гепатоцитов. Образующийся в результате перекисного окисления липидов малоновый диальдегид стимулирует синтез коллагена, способствуя фиброгенезу.

Приложение В. Информация для пациентов

Болезнь Вильсона относится к числу наиболее трудно диагностируемых заболеваний печени в связи с длительным бессимптомным течением, особенно на начальных стадиях заболевания, и большим разнообразием клинической симптоматики. В связи с этим БВ необходимо исключать у каждого пациента детского и подросткового возраста с неуточненным заболеванием печени. Разработан четкий алгоритм диагностики БВ, что позволяет точно подтвердить или опровергнуть диагноз.

Своевременное назначение патогенетической терапии при БВ у детей сопровождается регрессом клинической симптоматики, предотвращением формирования цирроза печени и неврологической симптоматики, улучшением качества жизни и социальной адаптации ребенка.

Патологическая анатомия

В головном мозге при гепато-церебральной дистрофии размягчается чечевицеобразное ядро, особенно скорлупа, с образованием мелких кист. Поражаются и другие образования: хвостатое ядро, глубокие слои коры, мозжечок, в частности зубчатые ядра, подбугорные ядра; в остальных отделах головного мозга изменения выражены меньше.

Все изменения делятся на ангиотоксические и цитотоксические. Первые выражаются в атонии сосудов, особенно мелких, и изменении их стенок. В результате возникают стазы, распространённый периваскулярный отек с аноксией нервной ткани и её гибелью; часты геморрагии и следы их в виде скоплений гемосидерина.

Цитотоксический компонент заключается в распространённых дистрофических изменениях макроглии нервных клеток, часто заканчивающихся их гибелью. Характерно появление глии Альцгеймера, которая образуется из обычных астроцитов. Нередко встречаются изменённые нервные клетки, очень похожие на глию Альцгеймера;

Чем позднее начинается заболевание, тем медленнее оно протекает, тем более диффузны изменения в головном мозге и тем более цитотоксический компонент преобладает над ангиотоксическим. Печень вследствие атрофического цирроза уменьшена и бугристая; участки нормальной ткани чередуются с участками некротическими, дегенерирующими и с островками регенерации; обильное новообразование сосудов приводит к появлению анастомозов между ветвями воротной и нижней полой вены.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Поражение печени протекает по типу хронического гепатита либо цирроза и клинически характеризуется гепатомегалией, гемолитической анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией. Также наблюдается поражение нервной системы (гиперкинезы, повышенный мышечный тонус иили параличи, атетоз, эпилептические припадки, слюнотечение, дизартрия, нарушения поведения, речи).

Также наблюдается почечный тубулярный ацидоз — глюкозурия, аминоацидурия, фосфатурия, уратурия, протеинурия.

Клинические рекомендации созданы на основании современных международных клинических рекомендаций по диагностике, лечению и ведению больных с болезнью Вильсона.

Болезнь Вильсона относится к редким наследственным заболеваниям, что исключает возможность проведения больших когортных и рандомизированных контролированных исследований и для создания протоколов диагностики и терапии используются лишь тематические исследования экспертов, опубликованные в последние два десятилетия.

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

  1. Врачи-гастроэнтерологи

  2. Врачи-педиатры

  3. Врачи общей врачебной практики (семейные врачи)

  4. Врачи-генетики

  5. Врачи ультразвуковой диагностики

  6. Врачи-лаборанты

  7. Врачи-патоморфологи

  8. Студенты медицинских ВУЗов

  9. Обучающиеся в ординатуре и интернатуре

Методы, используемые для сбора/селекции доказательств: поиск в электронных базах данных.

Описание методов, использованных для оценки качества и силы доказательств: доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрейновскую библиотеку, базы данных EMBASE, MEDLINE и PubMed. Глубина поиска – 8 лет.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

  • консенсус экспертов;

  • оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой.

Методы, использованные для анализа доказательств:

  • обзоры опубликованных мета-анализов;

  • систематические обзоры с таблицами доказательств.

Описание методов, использованных для анализа доказательств

Сомари вильсон болезнь

При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в ее валидности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь, влияет на силу рекомендаций.

Для минимизации потенциальных ошибок каждое исследование оценивалось независимо. Любые различия в оценках обсуждались всей группой авторов в полном составе. При невозможности достижения консенсуса привлекался независимый эксперт.

Методы, использованные для формулирования рекомендаций: консенсус экспертов.

Экономический анализ

Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

Метод валидации рекомендаций

  • Внешняя экспертная оценка.

  • Внутренняя экспертная оценка.

Описание метода валидации рекомендаций

Сомари вильсон болезнь

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых, прежде всего, попросили прокомментировать, насколько доступна для понимания интерпретация доказательств, лежащая в основе рекомендаций.

Проявления болезни Вильсона

Симптомы

Поражение печени

  • Бессимптомная гепатомегалия

  • Изолированная спленомегалия

  • Цитолитическая активность биохимических показателей

  • Стеатогепатит

  • Острый (фульминантный) гепатит

  • Аутоиммуноподобный гепатит

  • Цирроз печени

Поражение ЦНС

  • Двигательные нарушения (тремор, непроизвольные движения)

  • Слюнотечение, дизартрия

  • Ригидная дистония

  • Псевдобульбарный синдром

  • Вегетососудистая дистония

  • Мигренеподобные головные боли

  • Бессонница

  • Дистонические атаки

Психиатрические симптомы

  • Депрессия

  • Невротическое поведение

  • Изменения личности

  • Психоз

Другие системы

  • Офтальмология: кольца Кайзера-Флейшера, «медная» катаракта

  • Гемолитическая анемия

  • Дерматологические проявления: «голубые ногтевые луночки»

  • Патология почек: аминоацидурия, нефролитиаз

  • Патология скелета: ранний остеопороз, артрит

  • Поражение сердца: кардиомиопатия, нарушения ритма

  • Панкреатит, желчнокаменная болезнь

  • Гипопаратиреодизм, гигантизм

  • Нарушение менструального цикла, бесплодие, повторные выкидыши

Течение

Течение прогрессирующее, с периодами ремиссий и обострений. Наибольшая летальность (50 %) отмечается при печёночной форме с массивным некрозом и гемолизом у детей до 6 лет. Смерть больных от неврологических нарушений при отсутствии лечения наступает через 5-14 лет. Основная причина при этом интеркуррентные заболевания или желудочно-кишечные кровотечения, портальная гипертензия

Примечания

…ж – лекарственный препарат, входящий в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения на 2016 год (Распоряжение Правительства РФ от 26.12.2015 N 2724-р)

…вк – лекарственный препарат, входящий в Перечень лекарственных препаратов для медицинского применения, в том числе лекарственных препаратов для медицинского применения, назначаемых по решению врачебных комиссий медицинских организаций (Распоряжение Правительства РФ от 26.12.2015 N 2724-р)

  1. 12Ala A, Walker AP, Ashkan K, Dooley JS, Schilsky ML (2007). «Wilson’s disease». Lancet369 (9559): 397–408. DOI:10.1016/S0140-6736(07)60196-2. PMID 17276780.
  2. Merle U, Schaefer M, Ferenci P, Stremmel W (2007). «Clinical presentation, diagnosis and long-term outcome of Wilson’s disease: a cohort study». Gut56 (1): 115–20. DOI:10.1136/gut.2005.087262. PMID 16709660.
  3. 123de Bie P, Muller P, Wijmenga C, Klomp LW (November 2007). «Molecular pathogenesis of Wilson and Menkes disease: correlation of mutations with molecular defects and disease phenotypes». J. Med. Genet.44 (11): 673–88. DOI:10.1136/jmg.2007.052746. PMID 17717039.
  4. Grubenbecher S, Stüve O, Hefter H, Korth C (2006). «Prion protein gene codon 129 modulates clinical course of neurological Wilson disease». Neuroreport17 (5): 549–52. DOI:10.1097/01.wnr.0000209006.48105.90. PMID 16543824.
  5. Roberts EA, Schilsky ML (2003). «A practice guideline on Wilson disease» (PDF). Hepatology37 (6): 1475–92. DOI:10.1053/jhep.2003.50252. PMID 12774027.

1.5 Классификация

В настоящее время используется классификация форм БВ, построенная на клинических признаках болезни, сочетания поражения печени и центральной нервной системы, предложенная J.Walsh (1983 г.):

  • бессимптомная форма;

  • печеночная форма;

  • церебральная форма;

  • смешанная форма.

Сомари вильсон болезнь

Согласно классификации Н.В. Коновалова, распознают 5 форм гепатоцеребральной дистрофии (1960 г.), в зависимости от вовлечения в патологический процесс печени и центральной нервной системы и характера экстрапирамидной симптоматики [1-10].

  • Брюшная (абдоминальная) форма – тяжелое поражение печени, приводящее к смерти раньше появления симптомов со стороны нервной системы; заболевают дети. Её продолжительность от нескольких месяцев до 3-5 лет при отсутствии терапии.

  • Ригидно-аритмогиперкинетическая или ранняя форма отличается быстрым течением; начинается также в детском возрасте. В клинической картине преобладают мышечная ригидность, приводящая к контрактурам, бедность и замедленность движений, хореоатетоидные или торсионные насильственные движения. Характерны дизартрия и дисфагия, судорожный смех и плач, аффективные расстройства и умеренное снижение интеллекта. Заболевание длится 2-3 года, без лечения заканчивается летально.

  • Дрожательно-ригидная форма встречается чаще других; начинается в юношеском возрасте, протекает медленнее, с периодическими ремиссиями и внезапными ухудшениями, сопровождающимися субфебрильной температурой; характеризуется одновременным развитием тяжелой ригидности и дрожания, дрожание очень ритмичное (2-8 дрожаний в секунду), резко усиливается при статическом напряжении мышц, движениях и волнении, в покое и во сне исчезает. Иногда обнаруживаются атетоидные хореоформные насильственные движения; наблюдаются также дисфагия и дизартрия. Средняя продолжительность жизни около шести лет.

  • Дрожательная форма начинается в возрасте 20-30 лет, протекает довольно медленно (10-15 лет и больше); дрожание резко преобладает, ригидность появляется лишь в конце болезни, в ряде случаев наблюдается гипотония мышц; отмечается амимия, медленная монотонная речь, тяжелые изменения психики, часты аффективные вспышки. Наблюдаются эпилептиформные припадки.

  • Экстрапирамидно-корковая форма встречается реже других форм. Типичные для гепато-церебральной дистрофии нарушения в дальнейшем осложняются апоплектиформно развивающимися пирамидными парезами, эпилептиформными припадками и тяжелым слабоумием (обнаруживаются обширные размягчения в коре больших полушарий). Длится 6-8 лет, заканчивается летально [1-10].

2.1 Жалобы и анамнез

  • При сборе анамнеза рекомендовано обратить внимание на наличие:

  • Боли в животе различной локализации;

  • Изменение цвета кожи;

  • Носовые кровотечения;

  • Тремор, непроизвольные движения;

  • Слюнотечение, дизартрия;

  • Нарушение глотания;

  • Мигренеподобные головные боли;

  • Бессонница;

  • Депрессия;

  • Невротическое поведение;

  • Изменения личности;

  • Психоз.

Диагностика заболевания

Основой патогенетического лечения болезни Вильсона является назначение тиоловых препаратов, в первую очередь — D-пеницилламина (купренил) либо унитиола. Главное преимущество купренила — низкая токсичность и возможность длительного приема при отсутствии побочных эффектов. Его назначают по 0,15 г (1 капсула) в сутки (только после еды), в дальнейшем, в течение 2,5-3 месяцев дозу увеличивают до 6-10 капсул/сутки (оптимальная доза).

Унитиол (5 ml в/м) назначают в случае непереносимости (плохой переносимости) купренила. Длительность одного курса лечения — 1 месяц, после чего лечение приостанавливают на 2,5-3 месяца.

В большинстве случаев наступает улучшение общего состояния пациента, а также регресс неврологических симптомов (скованности, гиперкинезов). В случае доминирования гиперкинезов рекомендовано назначение небольших курсов нейролептиков, при ригидности — синемент, циклодол.

В случае тяжелого течения болезни Вильсона, при неэффективности консервативного лечения за рубежом прибегают к трансплантации печени. При положительном исходе операции состояние пациента улучшается, восстанавливается обмен меди в организме. В дальнейшем лечение пациента составляет иммуносупрессивная терапия.

Немедикаментозное лечение болезни Вильсона состоит в назначении диеты (стол № 5) в целях исключения продуктов богатых медью (кофе, шоколад, бобовые, орехи и т.д.).

Диагностика

  1. Анализ жалоб и анамнеза заболеваний:
  • как давно произошло появление неврологических жалоб (тремора, ухудшения интеллектуальной деятельности, дизартрии);
  • как давно появилось ощущение тяжести и боль в правом подреберье;
  • имеются ли в семье случаи подобного заболевания.
  1. Проведение неврологического осмотра: выявление основных признаков неврологической патологии (шаткость походки, частые падения, тремор, дизартрия).
  2. Специальные шкалы и анкеты позволяют выявить психические нарушения и нарушения интеллекта.
  3. Осмотр глаз.
  4. Анализ крови:
  • увеличение количества меди;
  • уменьшение церулоплазмина в крови (белка, который принимает участие в транспортировке меди в организме. Недостаток данного белка характерен для большинства больных).
  1. Анализ мочи.
  2. Компьютерная томография или магнитно-резонансная томография головного мозга дают возможность изучить головной мозг послойно.

Цены

Заболевание Ориентировочная цена, $
Цены на диагностику мигрени 7 060 – 8 260
Цены на диагностику детской эпилепсии 3 100 – 4 900
Цены на шунтирование мозга при гидроцефалии 33 180
Цены на лечение болезни Паркинсона 58 600
Цены на лечение мигрени 9 680
Цены на диагностику бокового амиотрофического склероза 6 550
Цены на диагностику эпилепсии 3 520
Цены на реабилитацию после инсульта 78 300 – 82 170
Цены на лечение детской эпилепсии 3 750 – 5 450
Цены на лечение рассеянного склероза 4 990 – 17 300
Заболевание Ориентировочная цена, $
Цены на обследование при раке желудка 5 730
Цены на диагностику болезни Крона 3 560 – 4 120
Цены на диагностику рака желудочно-кишечного тракта 4 700 – 6 200
Цены на диагностику гепатита С 5 700 – 6 300
Цены на лечение рака фатерова соска 81 600 – 84 620
Цены на лечения рака прямой кишки 66 990 – 75 790
Цены на лечение рака поджелудочной железы 53 890 – 72 590
Цены на лечение рака пищевода 61 010 – 81 010
Цены на лечение рака желчного пузыря 7 920 – 26 820
Цены на лечение неспецифического язвенного колита 5 670
Цены на лечение рака желудка 58 820
Цены на диагностику и лечение желчнокаменной болезни 9 000 – 11 950
Цены на лечение гастроэнтерологических заболеваний 4 990 – 8 490
Цены на диагностику болезни Крона 5 730 – 9 590
Цены на лечение вирусного гепатита С и В 5 380 – 7 580
Цены на лечение рака желудочно-кишечного тракта 4 700 – 6 200

Видеоматериалы по теме

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Информационный сайт